Un nouveau gène suppresseur de tumeur qui stimule la réponse personnalisée au traitement du cancer du sein

Une équipe de recherche de la faculté de médecine LKS, Université de Hong Kong (HKUMed) a découvert que la délétion somatique d’un gène suppresseur de tumeur AKTIP favorise le développement du cancer du sein luminal et la résistance au traitement endocrinien. Les résultats sont maintenant publiés dans Cell Reports.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent et la troisième cause de décès par cancer chez les femmes à Hong Kong, et peut être classé en plusieurs sous-types moléculaires. Chaque sous-type a des caractéristiques cliniques, des profils génétiques et des lignes directrices de traitement distincts.Bien que la maladie puisse être héréditaire avec des mutations héréditaires dans des gènes tels que BRCA1, la majorité des cas de cancer du sein sont somatiques résultant de mutations non héréditaires acquises au cours de la vie.

Le cancer du sein luminal, qui exprime un récepteur hormonal appelé récepteur des œstrogènes α (ERα), est le sous-type le plus courant et constitue 60 à 70% de tous les cas de cancer du sein. Parce que les cellules cancéreuses expriment ERα qui alimente le développement du cancer, le ciblage ERα par des agents thérapeutiques () est la pierre angulaire de la prise en charge du cancer du sein luminal.

Cependant, un tiers des patientes atteintes d’un cancer du sein luminal qui répondent initialement au traitement endocrinien finissent par développer une résistance au traitement. La délétion du gène AKTIP est observée dans environ 55% des cas de cancer du sein luminal. Malgré la fréquence élevée, la conséquence de la délétion du gène était inconnue.

Grâce à des approches multi-omiques et de biologie moléculaire utilisant des lignées cellulaires de cancer du sein, des échantillons cliniques, des modèles murins et des organoïdes dérivés de patients atteints de cancer, l’équipe a fait une découverte intrigante que la perte du gène AKTIP favorise le cancer du sein en augmentant le niveau d’expression protéique de ERα.Conformément aux conséquences pro-cancer observées dans ces modèles expérimentaux, une analyse des données des patientes a montré que les patientes atteintes d’un cancer du sein luminal présentant une délétion du gène AKTIP ont une survie moins bonne.

Il est important de noter que les cellules cancéreuses du sein avec perte AKTIP sont résistantes au traitement endocrinien. Cette résistance endocrinienne est due à une activation simultanée d’une autre voie de survie JAK2/STAT3, qui représente une voie d’évacuation alternative utilisée par le lorsque ERα est inhibé. S’appuyant sur cette découverte, l’équipe a également constaté que le blocage de cette voie d’évacuation alternative par l’ajout d’inhibiteur JAK2 / STAT3 peut surmonter la résistance.

Cette étude a identifié une nouvelle aberration du cancer du sein luminal et les possibilités thérapeutiques ciblant les tumeurs du sein avec la délétion du gène AKTIP.

“Nous présentons des preuves claires que la délétion de l’AKTIP est une mutation chromosomique pronostique et thérapeutiquement pertinente dans le cancer du sein luminal. Nos résultats selon lesquels l’inhibiteur de JAK2/STAT3 peut inverser la résistance endocrinienne causée par la délétion AKTIP doivent être étudiés plus avant.Les données génomiques issues du profilage de l’ADN tumoral guident de plus en plus les soins contre le cancer dans lesquels une thérapie sur mesure peut être formulée en fonction du statut génétique du patient cancéreux. Cette approche de médecine de précision peut tuer efficacement les cellules tumorales avec des effets secondaires moins toxiques. L’incorporation du statut du gène AKTIP en tant que biomarqueur prédictif peut affiner la stratégie de traitement du luminal”, a expliqué le Dr Lydia Cheung Wai-ting, professeur adjoint à l’École des sciences biomédicales, HKUMed.