Risque d’effets secondaires de l’immunothérapie du cancer liés à la génétique

Même s’ils ont révolutionné le traitement du cancer, les médicaments connus sous le nom d’inhibiteurs du point de contrôle immunitaire peuvent produire une gamme d’effets secondaires indésirables liés au système immunitaire. Dans une nouvelle étude, des scientifiques du Dana-Farber Cancer Institute identifient, pour la première fois, des variations génétiques héréditaires qui exposent les patients à un risque élevé de ces complications.

La découverte, rapportée en ligne aujourd’hui dans la revue Nature Medicine, a été faite avec un modèle mathématique qui a permis aux chercheurs de faire un saut analytique extraordinaire : en utilisant des données sur les mutations liées au cancer dans le tissu tumoral, les chercheurs ont pu déduire les caractéristiques de l’héritage génétique des patients.Ils ont constaté que les patients présentant des variantes spécifiques de la lignée germinale – altérations héréditaires courantes dans les gènes – avaient une probabilité accrue de développer des effets secondaires de type auto-immun à la suite d’un traitement par inhibiteur de point de contrôle.

En identifiant ces patients avant le traitement – en utilisant le modèle et la technologie de profilage tumoral déjà disponibles dans de nombreux centres de cancérologie américains – les médecins peuvent être en mesure de modifier le traitement pour minimiser les effets secondaires, disent les auteurs de l’étude.

“Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire sont remarquablement efficaces dans une variété de types de cancer, mais les patients éprouvent souvent des toxicités liées au système immunitaire, dont certaines peuvent être assez graves”, explique le co-auteur principal Alexander Gusev, Ph.D., de Dana-Farber, le Broad Institute du MIT et Harvard, et Brigham and Women’s Hospital.

“Les efforts visant à identifier les patients à haut risque de toxicité se sont largement concentrés sur les aspects génétiques du tissu tumoral. Notre hypothèse dans cette étude était que la génétique germinale du patient influence le risque de développer ces toxicités.”

Environ 20% des patients traités avec des inhibiteurs de point de contrôle développent des taux modérés à – un chiffre qui est cohérent pour tous les types de cancer pour lesquels les médicaments sont approuvés.Les effets secondaires reflètent ceux associés à : problèmes de peau, fatigue, douleurs articulaires, fièvre récurrente, colite, et, dans les cas graves, myocardite, inflammation du muscle cardiaque.

Ces symptômes sont le résultat d’une attaque du système immunitaire trop agressive. Les inhibiteurs de point de contrôle agissent en abaissant les barrières à un assaut du système immunitaire sur , mais parce que les cellules normales déploient certaines des mêmes barrières, elles peuvent également être critiquées.

Pour voir si l’ADN germinale des patients – le matériel génétique dans leurs cellules – contient des indices sur leur susceptibilité à de tels événements, les chercheurs ont mené un (GWAS) de 1 715 patients traités avec des inhibiteurs de point de contrôle dans 12 types de cancer. Les GWAS examinent le génome pour voir si des sections qui varient souvent d’une personne à l’autre sont associées à une maladie particulière.

Normalement, cela implique une technologie qui lit chaque lettre d’ADN, dans l’ordre, dans les cellules sanguines d’un patient (souvent). Pour la nouvelle étude, cependant, Gusev et ses collègues ont conçu un moyen de faire une étude GWAS avec des données déjà disponibles provenant d’une analyse génomique du tissu tumoral des patients.

Dans le cadre du programme Profile de Dana-Farber, les 1 715 patients de l’étude avaient subi un scanner de tissu tumoral à la recherche de mutations dans environ 500 gènes liés au cancer.Bien que cela ait permis d’identifier les vulnérabilités génétiques au sein de ces tumeurs, cela n’a pas épuisé les données génomiques collectées pour chacune d’elles. Gusev a créé un qui utilise les données brutes de Profile pour générer des lectures des génomes des patients et pour identifier toute variation en leur sein.

“Nous sommes passés de 500 gènes ciblés dans la tumeur à, maintenant, des variations communes à l’échelle du génome dans ce groupe de patients”, remarque Gusev.

Avec les données génomiques en main, les chercheurs ont analysé les dossiers médicaux des patients pour voir si ceux qui ont subi des effets secondaires modérés à graves des inhibiteurs de point de contrôle portaient des variations génomiques communes. Ils ont trouvé un lien avec trois de ces variations, dont la plus importante était près du gène IL7. Ils ont ensuite confirmé ces résultats dans un groupe de 196 patients traités au Massachusetts General Hospital et chez 2 275 patients qui ont participé à des essais cliniques de l’inhibiteur de point de contrôle atezolizumab.

“Dans notre cohorte initiale de patients, nous avons constaté que le taux de toxicités liées aux inhibiteurs de point de contrôle était trois fois plus élevé chez les patients présentant une altération génomique près de l’IL7″, explique Toni Choueiri, MD, co-auteur principal de l’étude, de Dana-Farber.”Dans les deux autres groupes de patients, le taux de toxicité était cinq fois plus élevé dans le groupe IL7.”

“Le gène IL7 est connu pour aider à stabiliser les lymphocytes [globules blancs qui aident à combattre la maladie]”, note Matthew Freedman, MD, de Dana-Farber, également co-auteur principal de l’étude. Les chercheurs ont constaté que les patients porteurs de la variante germinale IL7 avaient une plus grande stabilité lymphocytaire pendant et après le traitement par inhibiteur de point de contrôle, et que cette stabilité était liée à un risque plus élevé d’événements indésirables et à une meilleure survie.

Il est logique biologiquement que des lymphocytes stables et vigoureux puissent être responsables à la fois d’effets secondaires auto-immuns et d’une attaque plus féroce sur les tumeurs, prolongeant la survie des patients, disent les chercheurs.

L’étude fournit la première preuve que les variations génétiques héréditaires peuvent être un marqueur d’une susceptibilité accrue aux effets secondaires liés au système immunitaire du traitement par inhibiteur de point de contrôle. La découverte pourrait finalement aider les oncologues à personnaliser davantage le traitement pour les patients: ceux qui sont susceptibles de subir des effets secondaires sévères peuvent être recommandés pour des traitements moins intenses ou plus courts, tandis que ceux à faible risque de toxicité peuvent bénéficier de doses plus élevées ou d’un traitement plus agressif, disent les auteurs de l’étude.