Les scientifiques stimulent le potentiel de nouveaux médicaments anticancéreux

Les CELMoD sont conçus pour attaquer le cancer d’une manière novatrice, en se liant à une protéine régulatrice appelée céréblon, qui déclenche ensuite la dégradation des protéines clés responsables du cancer.Dans l’étude, rapportée le 3 novembre dans Science, les chercheurs ont découvert que ces médicaments, pour fonctionner, doivent provoquer un changement de forme critique dans le cerveau lorsqu’ils s’y lient. Cette découverte permet aux chercheurs de concevoir de manière fiable des CELMoD efficaces.

“Il y a beaucoup de groupes de recherche qui ont passé beaucoup de temps à fabriquer des médicaments qui se lient très étroitement au céréblon, mais qui se sont ensuite grattés la tête avec perplexité que ces médicaments ne fonctionnent pas”, explique l’auteur principal de l’étude, Gabriel Lander, PhD, professeur au Département de biologie structurale et computationnelle intégrative de Scripps Research.

Le premier auteur de l’étude était Randy Watson, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire Lander.

Cereblon agit dans le cadre d’un important système d’élimination des protéines dans les cellules. Ce système marque les protéines ciblées avec des molécules appelées ubiquitine, qui marquent les protéines pour la destruction par des complexes itinérants de rupture de protéines connus sous le nom de protéasomes.Le système ubiquitine-protéasome est utilisé non seulement pour détruire les protéines anormales ou endommagées, mais aussi pour aider à réguler les niveaux de certaines protéines normales. Cereblon est l’un des centaines d'”adaptateurs” utilisés par le système ubiquitine-protéasome pour guider le processus de marquage de l’ubiquitine vers des ensembles spécifiques de protéines cibles.

Les scientifiques reconnaissent maintenant que certains médicaments anticancéreux, y compris le médicament le plus vendu contre le myélome, le lénalidomide (Revlimid), agissent en se liant au céréblon. Ils le font d’une manière qui force le marquage de l’ubiquitine, et la destruction conséquente, de protéines clés qui favorisent la division cellulaire – des protéines qui ne pourraient pas être ciblées facilement avec les médicaments traditionnels. Inspirées en partie par cette reconnaissance, les sociétés pharmaceutiques ont commencé à développer des médicaments liant le céréblon – CELMoDs, également appelés médicaments de dégradation des protéines – qui fonctionneront encore mieux contre le myélome et d’autres cancers.

Un problème persistant pour le domaine a été le fait que certains de ces médicaments se lient étroitement au céréblon, mais ne parviennent pas à provoquer une dégradation suffisante de leurs cibles protéiques.Comprendre pourquoi cela se produit a été difficile. Les scientifiques ont voulu utiliser des méthodes d’imagerie à haute résolution pour cartographier la structure atomique du céréblon et étudier sa dynamique lorsqu’il est lié par CELMoDs. Mais le cerveau est une protéine relativement fragile qui a été difficile à capturer avec de telles méthodes d’imagerie.

Dans l’étude, Watson a passé plus d’un an à concevoir une recette pour stabiliser le cerveau en association avec une protéine partenaire du système ubiquitine, afin de l’imager avec la microscopie électronique à basse température (cryo-EM). De cette façon, il a finalement pu résoudre la structure du cerveau à l’échelle quasi atomique. Watson a également imagé le complexe céréblon-partenaire avec des composés CELMoD et des protéines cibles.

Les données structurelles ont révélé que les CELMoD doivent se lier au cerveau d’une manière qui modifie sa forme ou sa conformation. Les chercheurs ont déterminé que Cereblon a une conformation “ouverte” par défaut, mais doit être commuté vers une conformation “fermée” particulière pour le marquage ubiquitine des protéines cibles.

La principale signification de cette découverte est que les sociétés pharmaceutiques qui développent des CELMoD ont maintenant une bien meilleure idée de ce que leurs médicaments candidats doivent faire pour être efficaces.

“Les entreprises ont développé des médicaments de dégradation des protéines liant le céréblon qu’elles peuvent voir comme de meilleurs dégradants, mais elles ne savaient pas que c’était parce que les médicaments sont meilleurs pour conduire cette conformation fermée”, explique Watson.”Alors maintenant, ils savent, et ils peuvent tester leurs médicaments pour cette propriété clé.”

La recette révolutionnaire de Watson pour stabiliser le cerveau en préparation à l’imagerie cryo-EM est également largement adoptée par les chercheurs dans ce domaine.

Lander dit que son laboratoire espère maintenant faciliter le développement de médicaments de dégradation des protéines qui agissent en se liant à d’autres protéines adaptatrices ubiquitine-protéasome en plus du céréblon. Comme il le note, le grand attrait de la stratégie de médicaments contre la dégradation des protéines est qu’elle peut être utilisée pour frapper pratiquement n’importe quelle protéine liée à la maladie, y compris la très grande classe de protéines qui ne peuvent pas être ciblées avec les médicaments traditionnels.

“Molecular glue CELMoD compounds are allosteric regulators of cereblon conformation” a été co-écrit par Edmond “Randy” Watson, Scott Novick, Patrick Griffin, et Gabriel Lander de Scripps Research; et Mary Matyskiela, Philip Chamberlain, Andres Hernandez de la Peña, Jin-Yi Zhu, Eileen Tran et Ingrid Wertz de Bristol Myers Squibb.

La recherche a été soutenue par Bristol Myers Squibb.

Source de l’histoire :

Matériaux fournis par Scripps Research Institute. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

Référence de la revue:

1. Edmond R. Watson, Scott Novick, Mary E. Matyskiela, Philip P. Chamberlain, Andres H. de la Peña, Jinyi Zhu, Eileen Tran, Patrick R. Griffin, Ingrid E. Wertz, Gabriel C. Lander. Les composés CELMoD de colle moléculaire sont des régulateurs de la conformation du cerveau. Science, 2022; 378 (6619): 549 DOI: 10.1126/science.add7574