Les cellules cancéreuses de l’ovaire résistantes à la chimiothérapie protègent leurs voisines, selon une étude

Certaines cellules cancéreuses ovariennes résistantes à la chimiothérapie protègent les cellules cancéreuses voisines en envoyant des signaux qui induisent une résistance, selon une nouvelle étude de l’Université de Pittsburgh et des chercheurs de l’UPMC qui pourraient aider à expliquer pourquoi les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire répondent mal à la chimiothérapie ou à une rechute après le traitement.

Publiée dans Clinical Cancer Research, l’étude a porté sur les cellules quiescentes résistantes à la chimiothérapie. Comme la chimiothérapie cible principalement les cellules à division rapide, les cellules quiescentes sont résistantes parce qu’elles se divisent lentement.

Les chercheurs ont découvert que les cellules quiescentes sécrètent une protéine appelée follistatine qui incite également à devenir résistante à la chimiothérapie.En ciblant cette protéine, ils ont amélioré la réponse à la chimiothérapie et stimulé la survie dans un modèle murin agressif, ouvrant la voie à de futurs essais cliniques chez l’homme.

“Je pense aux cellules cancéreuses quiescentes comme le centre jaune d’une marguerite et les cellules voisines comme les pétales blancs environnants”, a déclaré Ronald Buckanovich, MD, Ph.D., professeur de médecine à Pitt et co-directeur du Women’s Cancer Research Center – une collaboration entre UPMC Hillman Cancer Center et Magee-Womens Research Institute.

“En réponse à la chimiothérapie, les cellules quiescentes sécrètent de la follistatine qui agit comme un signal pour protéger la fleur entière. Lorsque la chimiothérapie s’arrête, les niveaux de follistatine chutent et les cellules recommencent à proliférer, presque comme un baromètre qui dit: “Les conditions sont bonnes pour se développer”. Cela pourrait expliquer pourquoi ils reviennent souvent si vite.”

Le cancer de l’ovaire est la forme la plus mortelle de cancer gynécologique aux États-Unis. Plus de 70% des patients traités pour cette maladie auront le retour du cancer, et il est rarement curable sous cette forme.Selon Buckanovich, il existe un besoin urgent de thérapies pour lutter contre les cellules cancéreuses résistantes et réduire les taux de récidive.

Dans la nouvelle étude, Buckanovich et son équipe ont découvert que les cellules quiescentes accélèrent la production de follistatine en réponse aux médicaments de chimiothérapie chez les souris cultivées en laboratoire et chez la souris.

Ensuite, ils ont montré que les cellules quiescentes arrêtent la croissance des cellules cancéreuses en division active, les rendant résistantes aux médicaments de chimiothérapie. Lorsqu’ils ont bloqué la follistatine avec un anticorps, cet effet a été perdu, démontrant que la follistatine entraîne une résistance à la chimiothérapie.

“Nous pensions que les cellules quiescentes produiraient des facteurs pour se rendre résistantes à la chimiothérapie, mais le fait qu’elles protègent également leurs voisins et amplifient la chimiorésistance était surprenant”, a déclaré Buckanovich. “Si certains de ces voisins apprennent à être silencieux eux-mêmes, ce qui à son tour protège leurs propres voisins, de plus en plus de cellules résistantes persisteront et conduiront à une récidive du cancer.”

Pour confirmer davantage le rôle de la follistatine dans la conduite de la chimiorésistance, l’équipe a génétiquement supprimé le gène codant pour la follistatine qui initie une forme agressive et incurable de cancer de l’ovaire chez la souris.Les résultats ont été spectaculaires: après la chimiothérapie, 30% des souris atteintes de tumeurs dépourvues de follistatine ont été guéries, tandis que toutes les souris atteintes de tumeurs normales sont mortes.

Ensuite, l’équipe a analysé les données de l’Atlas du génome du cancer de centaines de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire. Ils ont montré que des niveaux plus élevés de follistatine étaient associés à des taux de survie plus faibles, indiquant que la follistatine est également pertinente chez les personnes.

Enfin, ils ont comparé des échantillons avant et après la chimiothérapie. Les taux de follistatine ont doublé ou triplé en seulement 24 heures après le traitement.

“Pour moi, la chose la plus excitante à propos de cette étude était le fait que nous avons vu cette réponse incroyable à la chimiothérapie chez les patients dans les 24 heures”, a déclaré Buckanovich. “Ces données renforcent nos résultats chez la souris et suggèrent que la follistatine est une nouvelle cible pour améliorer la réponse du cancer de l’ovaire à la chimiothérapie.”

Buckanovich travaille maintenant avec le Center for Antibody Therapeutics de Pitt pour développer des anticorps contre la follistatine chez l’homme dans le but éventuel de faire passer cette approche aux essais cliniques.

“Si nous sommes capables d’inverser la chimiorésistance et de réduire le nombre de patients qui rechutent, nous pourrions être en mesure d’augmenter les taux de guérison”, a-t-il déclaré. “Même si cette approche fonctionne pour 20% des patientes, ce serait énorme car environ 14 000 patientes meurent chaque année du cancer de l’ovaire.”

Selon Buckanovich, d’autres recherches récentes ont suggéré que la follistatine entraîne également une résistance à l’immunothérapie dans le cancer de l’ovaire, suggérant qu’un anticorps ciblant cette protéine pourrait potentiellement être utilisé pour augmenter à la fois la chimiothérapie et l’immunothérapie.

L’équipe prévoit également d’étudier comment la follistatine provoque une résistance dans les cellules cancéreuses. Bloquer ces signaux en développant de nouveaux médicaments ou en réorientant des médicaments existants pourrait être une autre avenue prometteuse pour améliorer les traitements du cancer de l’ovaire à l’avenir.