Introduction

Nous décrivons la compréhension actuelle des cellules inflammatoires, des médiateurs inflammatoires, ainsi que l’interaction entre les cellules inflammatoires et les cellules non immunitaires dans la pathogenèse de l’hépatite associée à l’alcool. Nous discutons également des technologies avancées récentes pour caractériser l’inflammation hépatique et résumons brièvement les cibles thérapeutiques potentielles pour l’hépatite associée à l’alcool.

Pathogenèse de l’Hépatite Associée à l’Alcool

L’hépatite associée à l’alcool (HAA) est une lésion hépatique aiguë sur chronique qui survient chez les patients atteints de maladie hépatique chronique associée à l’alcool (MHA). Les patients atteints de HAA sévère ont une mortalité à court terme élevée et manquent de thérapies pharmacologiques efficaces. L’inflammation est considérée comme l’un des facteurs clés favorisant la progression de la HAA et a été activement étudiée comme cible thérapeutique au cours des dernières décennies, mais aucune cible inflammatoire efficace n’a été identifiée jusqu’à présent.

Rôle des Cellules Inflammatoires

Dans cette revue, nous discutons de la manière dont les cellules inflammatoires et les médiateurs inflammatoires produits par ces cellules contribuent au développement et à la progression de la HAA, en mettant l’accent sur les neutrophiles et les macrophages. Le dialogue entre les cellules inflammatoires et les cellules non parenchymateuses du foie dans la pathogenèse de la HAA est élaboré. Nous délibérons également sur l’application des technologies de pointe récentes pour caractériser l’inflammation hépatique dans la HAA.

Mort et Dégénérescence des Hépatocytes

La perte significative d’hépatocytes, la mort des hépatocytes et la dégénérescence sont des caractéristiques clés de la MHA sévère, y compris la cirrhose et la HAA. Différents mécanismes ont été montrés pour induire des lésions et la mort des hépatocytes, y compris le stress du réticulum endoplasmique lié au métabolisme de l’alcool, le stress oxydatif, l’inflammation, les motifs moléculaires associés aux dommages (DAMPs) et les motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMPs).

Dialogue Inter-Organes

Le dialogue entre le foie et d’autres organes (par exemple, l’intestin et le tissu adipeux) a été impliqué dans l’activation des voies inflammatoires dans la MHA. L’axe intestin-foie joue un rôle important dans la progression de la MHA, de la stéatose à la stéatohépatite alcoolique (SHA) jusqu’aux formes plus sévères de la MHA, y compris la cirrhose et la HAA.

Inflammation et Cellules Immunitaires dans la HAA

L’inflammation est le moteur clé de la progression des formes précoces aux formes sévères de la MHA. Différents types de cellules, cytokines et chimiokines contribuent de manière synergique à la mort des hépatocytes et à l’insuffisance hépatique dans la cirrhose et la HAA.

Macrophages et Inflammation dans la HAA

Les macrophages hépatiques sont souvent reconnus comme une composante majeure de la première ligne de défense immunitaire de l’organisme, en particulier contre les pathogènes d’origine intestinale. Les macrophages hépatiques représentent une population très hétérogène et dynamique de cellules immunitaires innées.

Neutrophiles dans la HAA

Chez l’homme, les neutrophiles sont le sous-ensemble le plus abondant de leucocytes dans le sang circulant. En tant qu’effecteurs de l’immunité innée, les neutrophiles exercent une gamme de processus, tels que la phagocytose, la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), la libération d’enzymes protéolytiques par dégranulation et la formation de pièges extracellulaires de neutrophiles (NETs) pour gérer les infections microbiennes et l’inflammation stérile.

Dialogue entre les Cellules Immunitaires et les Cellules Parenchymateuses/Non Parenchymateuses du Foie

Les macrophages hépatiques jouent un rôle critique dans la promotion de l’activation des cellules stellaires hépatiques (HSC). Les cytokines fibrogéniques dérivées des macrophages hépatiques soutiennent l’activation et la prolifération des HSC. Dans les patients atteints de HAA, la cytokine fibrogénique TGF-beta est surexprimée dans les macrophages sinusoïdaux hépatiques.

Technologies de Pointe pour Analyser l’Inflammation dans la HAA

Les avancées récentes dans les technologies de séquençage de l’ARN à cellule unique (scRNA-seq) offrent une approche sans précédent pour améliorer la caractérisation de la pathogenèse moléculaire et de l’hétérogénéité dans les maladies hépatiques. En comparant le transcriptome à cellule unique des échantillons de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients atteints de HAA et des donneurs sains, des cytokines et chimiokines inflammatoires ont été découvertes comme étant fortement exprimées dans les monocytes et les cellules NK des patients atteints de HAA.

Cibles Thérapeutiques pour l’Inflammation dans la HAA

Sur la base de la compréhension de la pathogenèse de la HAA, cibler l’inflammation hépatique est considéré comme l’une des stratégies les plus importantes pour traiter la HAA. Le traitement par stéroïdes a réduit le risque de décès des patients atteints de HAA sévère dans les 28 jours, mais n’a pas montré de bénéfice de survie à long terme.

Neutrophiles IL8+

La HAA est associée à une élévation de l’IL-8 et des neutrophiles, et le blocage des récepteurs de l’IL-8 a atténué la HAA dans des modèles expérimentaux. Cependant, cibler l’IL-8 et les neutrophiles n’a pas encore été testé chez les patients atteints de HAA sévère.

Macrophages

Les macrophages jouent non seulement un rôle néfaste en favorisant la HAA, mais ont également de nombreux effets bénéfiques tels que l’élimination des tissus nécrotiques et l’induction de la résolution de la fibrose hépatique. Ainsi, cibler des populations spécifiques de macrophages inflammatoires sera probablement nécessaire pour obtenir de bons résultats pour le traitement de la HAA sévère.

Conclusion et Perspectives Futures dans la HAA

Au cours des dernières décennies, les rôles de l’inflammation dans la pathogenèse de la HAA ont été largement étudiés; cependant, les traitements spécifiques ciblant l’inflammation pour la HAA ne sont toujours pas disponibles. Les essais cliniques pour plusieurs traitements anti-inflammatoires ne montrent pas de résultats favorables pour les patients atteints de HAA. Les avancées récentes utilisant de nouvelles techniques telles que le scRNA-seq, la transcriptomique spatiale et les analyses de multiplexage immunohistochimique des échantillons de patients atteints de HAA nous aident grandement à comprendre les caractéristiques uniques de l’inflammation et à identifier les cibles inflammatoires clés chez les patients atteints de HAA.

Références

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