Des scientifiques testent une nouvelle stratégie vaccinale pour aider le corps à cibler le VIH

Les chercheurs pensaient autrefois que les cellules B (qui fabriquent des anticorps) ne passaient que quelques semaines à perfectionner leur armement contre les menaces virales.Maintenant, la recherche LJI montre qu’une stratégie de vaccination “à livraison lente et à dose croissante” peut inciter les cellules B à passer des mois à muter et à faire évoluer leurs anticorps anti-pathogènes.

Cette découverte, publiée dans Nature, est une étape importante vers le développement de vaccins efficaces et durables contre des agents pathogènes tels que le VIH, la grippe, le paludisme et le SRAS-CoV-2.

“Cela montre que le système immunitaire peut faire des choses vraiment extraordinaires si vous lui en donnez l’occasion – et que dans certains contextes de vaccination, la patience est vraiment une vertu”, explique l’auteur principal de l’étude, le professeur Shane Crotty, Ph.D.

L’évolution des cellules immunitaires à l’intérieur de vous

La plupart des agents pathogènes semblent étrangers au système immunitaire. Ce sont des visiteurs indésirables couverts de protéines inconnues. Lorsque les cellules dendritiques du corps voient ces protéines étranges, elles signalent aux cellules T “auxiliaires” de commencer à former une armée.

Les cellules B reçoivent le signal qu’un envahisseur est proche, et on leur montre un marqueur moléculaire (appelé antigène) de cet envahisseur.Les cellules B veulent fabriquer des anticorps efficaces pour neutraliser l’envahisseur, elles se dirigent donc vers un endroit spécial: les centres germinaux.

Les centres germinaux sont des structures microscopiques qui se forment dans des “tissus lymphoïdes” spéciaux dans tout le corps. Les centres germinaux sont essentiels pour lutter contre les agents pathogènes, car ils donnent aux cellules B un endroit pour muter et tester leurs anticorps. Les chercheurs appellent les centres germinaux les “moteurs de l’évolution des anticorps”. Les lymphocytes B qui ne mutent pas et améliorent leurs anticorps au fil du temps sont éliminés. Les cellules B avec des mutations utiles sont envoyées dans le corps pour faire la guerre.

“C’est vraiment l’évolution”, dit Crotty. “Ce processus peut fonctionner incroyablement bien et conduire à des anticorps qui deviennent mille fois meilleurs pour lier le virus.”

Les centres germinaux vivent vite, meurent jeunes

Les centres Germinal sont également les boutiques éphémères d’origine. Une fois la menace passée, les centres germinaux s’effondrent.Personne ne sait encore exactement pourquoi les centres germinaux s’effondrent, mais il doit y avoir une sorte de signal moléculaire qui sonne le glas.

Pour le laboratoire de Crotty, une grande question est de savoir comment faire en sorte que les centres germinaux restent ouverts plus longtemps. Le moment est important car certains agents pathogènes ne peuvent être neutralisés que par des anticorps rares et hautement spécialisés.

Le VIH est l’un de ces clients difficiles. Le VIH est recouvert d’une cape d’invisibilité de molécules de sucre, et le virus peut changer de forme lorsqu’il pénètre dans les cellules. Cette furtivité et ce pouvoir de changement de forme font qu’il est très difficile pour les cellules immunitaires de repérer des cibles d’antigènes utiles sur le VIH.

En conséquence, les centres germinaux commencent à expulser les cellules B qui fabriquent des anticorps de “faible affinité”. Ces anticorps ne peuvent pas se lier et neutraliser le VIH de manière très efficace. Au lieu de jeter une clé dans la machinerie du VIH, le corps se contente de lancer des boules de coton.

La structure changeante du VIH peut également conduire à des anticorps de “haute affinité” qui peuvent se lier très étroitement – sur les mauvaises cibles.Imaginez des tireurs d’élite essayant d’arrêter un taureau déchaîné en lui tirant dans la queue.

Crotty pense que les cellules B ont juste besoin de plus de temps pour muter. “Il faut beaucoup de temps, et de nombreuses divisions cellulaires, avant d’avoir de la chance et que l’une des bonnes mutations se produise enfin”, explique Crotty. L’idée est que plus les cellules B peuvent muter et se perfectionner dans les centres germinaux, plus il est probable que les cellules B auront de la chance de produire des anticorps largement neutralisants contre le VIH.

Une stratégie vaccinale lente et régulière

Pendant des années, Crotty et ses collaborateurs du LJI Center for Infectious Disease and Vaccine Research et du Scripps Research-led Consortium for HIV/AIDS Vaccine Development (CHAVI-ID), ont travaillé à résoudre les pièces du puzzle du vaccin contre le VIH. Le Crotty Lab a codirigé des études pivots sur l’utilisation de nouveaux ingrédients vaccinaux prometteurs et sur la meilleure façon d’activer les lymphocytes B contre le VIH.

La nouvelle étude met en lumière l’importance d’étirer la période où les cellules B peuvent évoluer dans les centres germinaux.

Pour l’étude, les collaborateurs de recherche du Centre national de recherche sur les primates de Tulane ont vacciné les singes rhésus tous les deux jours pendant 12 jours.La série de sept injections contenait une “dose croissante” de l’antigène du VIH (la protéine sur le VIH qu’ils voulaient que le système immunitaire apprenne à cibler).

“Ce modèle imite une infection naturelle plus qu’une seule vaccination”, explique Harry Sutton, Ph.D., boursier postdoctoral de l’AJL, qui a été co-premier auteur de la nouvelle étude avec l’ancien instructeur de l’IJI, Jeong Hyun Lee, Ph.D., maintenant scientifique principal au Centre d’anticorps neutralisants de l’IAVI à Scripps Research.

Un groupe de singes n’a pas été vacciné à nouveau, mais deux autres groupes ont reçu un vaccin de rappel après 10 semaines.

Les chercheurs ont ensuite suivi les réponses immunitaires en examinant les ganglions lymphatiques de singe. L’équipe a également surveillé le développement des cellules B dans des centres germinaux individuels. Leurs travaux ont révélé que les centres germinaux sont restés actifs et que les cellules B ont continué à évoluer pendant six mois après la série initiale de sept injections. Comme le souligne Sutton, l’étude devait se terminer après six mois, mais les centres germinaux auraient pu durer encore plus longtemps si la recherche avait continué.

Alors, comment les cellules B hautement évoluées se sont-elles mesurées?Les chercheurs ont effectué une analyse de séquençage génétique pour analyser la mémoire des cellules immunitaires et les capacités de liaison aux anticorps.

Ils ont constaté que les singes ayant reçu la série de sept injections mais jamais boostés avaient une population stable et durable d’anticorps anti-VIH après six mois. Ces animaux non boostés avaient également plus de cellules immunitaires (cellules auxiliaires folliculaires T) prêtes à reconnaître l’antigène du VIH et à lancer les cellules B dans la bataille. Les animaux boostés ont eu un deuxième “pic” en nombre d’anticorps après leur injection de rappel, mais ils ne se sont pas retrouvés avec les mêmes anticorps de haute qualité.

La lenteur de l’administration et l’augmentation de la stratégie de dose avaient porté leurs fruits. La forte dose d’antigène avait probablement donné au système immunitaire suffisamment de “goût” du virus pour que les centres germinaux soient prêts à rester ouverts et que les cellules B soient incitées à évoluer le plus longtemps possible pour faire face à la menace perçue.

Prochaines étapes pour de meilleurs vaccins

Lorsqu’il s’agit de vacciner contre le VIH, il semble que le moment soit vraiment essentiel à une protection à long terme.L’administration trop précoce de rappels de vaccins peut interrompre un processus déjà efficace. “Vous voulez commencer la réponse immunitaire, puis la laisser faire son travail”, explique Crotty. “Laissez-le essayer de subir autant d’évolution d’anticorps que possible avant de revenir avec un vaccin de rappel.”

Bien sûr, un régime de 12 jours et 7 injections ne serait pas pratique pour la plupart des gens. “Si vous voulez administrer un vaccin contre le VIH aux personnes dans une région où elles sont fortement touchées par le virus, qui est principalement l’Afrique subsaharienne, vous ne pouvez pas vous attendre à ce que les gens viennent tous les deux jours pour un vaccin pendant deux semaines”, explique Sutton. “Alors, comment pouvons-nous recréer ces résultats en utilisant moins de vaccinations?”

L’équipe cherche maintenant à savoir s’ils peuvent atteindre la même qualité d’anticorps avec deux vaccins, contre sept. Ils étudient également s’ils peuvent concevoir un vaccin à ARNm qui déclenche la même évolution des cellules B en produisant lentement de l’antigène au fil du temps.Ce travail de suivi est soutenu par un financement important de la Fondation Bill & Melinda Gates.

Les centres germinaux à longue durée de vie peuvent également s’avérer importants pour lutter contre la COVID-19. Comme l’explique Crotty, les vaccins originaux contre la COVID-19 ont fait un excellent travail pour amener le corps à fabriquer rapidement des anticorps de haute affinité contre les variantes initiales du SRAS-CoV-2. Les recherches du Crotty Lab suggèrent que les cellules B contre le SARS-CoV-2 continuent d’évoluer pendant au moins quatre mois, ce qui leur donne la chance de devenir encore plus efficaces.

Malheureusement, il y a un déclin de la protection des anticorps contre les variantes plus récentes du SARS-CoV-2, telles que Omicron et Omicron BA.1. Crotty est très intéressé à étudier comment une méthode d’administration de vaccins à long terme pourrait aider.

“Notre nouvelle étude suggère que si vous voulez obtenir de très bons anticorps neutralisants contre les variantes, ces longs centres germinaux sont probablement le moyen de le faire.”

D’autres auteurs de l’étude, “Réponses du centre germinal de longue durée à une immunisation d’amorçage avec prolifération continue et mutation somatique”, incluent Christopher A.Cottrell, Ivy Phung, Gabriel Ozorowski, Leigh M. Sewall, Rebecca Nedellec, Catherine Nakao, Murillo Silva, Sara T. Richey, Jonathan L. Torres, Wen-Hsin Lee, Erik Georgeson, Michael Kubitz, Sam Hodges, Tina-Marie Mullen, Yumiko Adachi, Kimberly M. Cirelli, Amitinder Kaur, Carolina Allers-Hernandez, Marissa Fahlberg, Brooke F. Grasperge, Jason P. Dufour, Faith Schiro, Pyone P. Aye, Diane G. Carnathan, Guido Silvestri, Xiaoying Shen, David C. Montefiori, Ronald S. Veazey, Andrew B. Ward, Lars Hangartner, Dennis R. Burton, Darrell J. Irvine et William R.Mouchoir.

Cette étude a été soutenue par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses des National Institutes of Health (CHAVD-ID UM1AI100663, CHAVD UM1AI144462, R01 AI125068, R01 AI136621, P01AI048240 et NIH NIAID SVEU Contract No. HHSN272201300004I) et par le Bill & Melinda Gates Foundation Collaboration of AIDS Vaccine Discovery (CAVD; OPP1115782/INV-002916).

Source de l’histoire :

Materials fourni par La Jolla Institute for Immunology. Original écrit par Madeline McCurry-Schmidt. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

Référence de journal:

1. Jeong Hyun Lee, Henry J.Sutton, Christopher A. Cottrell, Ivy Phung, Gabriel Ozorowski, Leigh M. Sewall, Rebecca Nedellec, Catherine Nakao, Murillo Silva, Sara T. Richey, Jonathan L. Torre, Wen-Hsin Lee, Erik Georgeson, Michael Kubitz, Sam Hodges, Tina-Marie Mullen, Yumiko Adachi, Kimberly M. Cirelli, Amitinder Kaur, Carolina Allers, Marissa Fahlberg, Brooke F. Grasperge, Jason P. Dufour, Faith Schiro, Pyone P. Aye, Oleksandr Kalyuzhniy, Alessia Liguori, Diane G. Carnathan, Guido Silvestri, Xiaoying Shen, David C. Montefiori, Ronald S. Veazey, Andrew B. Ward, Lars Hangartner, Dennis R. Burton, Darrell J.Irvine, William R. Schief, Shane Crotty. Centres germinaux à amorces longues avec maturation d’affinité durable et migration clonale. Nature, 2022; DOI: 10.1038/s41586-022-05216-9