Comment une leucémie détourne les gènes nécessaires aux cellules souches sanguines

Enfant, Lynn Aureli ne savait pas qu’un changement génétique particulier contribuait à sa leucémie myéloïde aiguë (LAM), une altération qui aiderait éventuellement à expliquer l’absence de réponse du cancer à la chimiothérapie. Elle ne savait pas non plus que son cancer avait détourné le mécanisme génétique de maintien des cellules souches qui forment le sang, comme celles de la greffe de moelle osseuse qui lui a sauvé la vie.

Une décennie après son diagnostic et son traitement, la mutation de Lynn – trouvée chez environ 10% des personnes atteintes de LAM – a permis aux chercheurs du Dana-Farber / Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center de mieux comprendre comment la production normale de cellules souches est contrôlée et comment les cancers peuvent tirer parti du même processus.L’étude, dirigée par Richard A. Voit, MD, Ph.D., Liming Tao, Ph.D., et Fulong Yu, Ph.D. travaillant dans le laboratoire de Vijay Sankaran, MD, Ph.D., a été publiée dans Nature Immunology le 15 décembre.

Impact de la LAM sur les cellules sanguines

La LAM est un type de cancer qui apparaît lorsqu’il ne peut pas devenir . Au lieu de cela, les cellules sanguines immatures s’accumulent dans la moelle osseuse et empêchent le développement de globules blancs et de plaquettes sains. Cela empêche les gens d’être en mesure de combattre les infections et peut causer de l’anémie et des saignements.

Une douleur inexpliquée dans le bras de Lynn lors d’un concert One Direction juste une semaine avant son 16e anniversaire a été le premier indice de son diagnostic de LMA. Les parents de Lynn, qui vivaient dans le Connecticut à l’époque, l’ont amenée aux urgences locales lorsque son bras a commencé à enfler. Là, les médecins ont diagnostiqué un caillot de sang chez Lynn.Plus inquiétant encore, ses analyses sanguines ont révélé qu’elle avait un nombre étonnamment élevé de globules blancs, ce qui a conduit au diagnostic de LAM.

Après le diagnostic de Lynn, il a fallu quatre cycles de chimiothérapie et un nombre suffisant de ses cellules cancéreuses pour être éliminées afin de procéder à une greffe de moelle osseuse. À l’époque, les médecins de Lynn ne savaient pas que l’agressivité de sa LAM était causée par un changement génétique particulier qui est maintenant connu pour rendre la LAM très difficile à guérir.

Connexion des gènes des cellules souches et du pronostic de la LAM

Quelques années après sa greffe de moelle osseuse réussie à Dana-Farber/Boston Children’s, les scientifiques ont découvert qu’un gène connu sous le nom de MECOM est plus actif chez certaines personnes atteintes de LMA, y compris Lynn.

MECOM dit aux cellules de fabriquer une protéine qui active certains gènes à des moments précis du développement des cellules sanguines. Dans les rares cas où MECOM n’est pas assez actif, les gens perdent toutes leurs cellules souches sanguines et ne peuvent pas produire suffisamment de cellules sanguines.Par conséquent, comme Lynn, ils ont besoin d’une greffe de moelle osseuse d’un donneur sain pour survivre.

Dans leur étude récente, le Dr Voit et ses collègues ont voulu comprendre comment exactement MECOM affecte le maintien des cellules souches sanguines. Ils ont constaté que les cellules souches sanguines humaines avec moins d’expression MECOM ne pouvaient pas rester en tant que cellules souches, mais étaient forcées de se développer en cellules sanguines matures en même temps. Cela explique comment une activité réduite de MECOM provoque une perte complète de cellules souches et a conduit l’équipe à se demander quels autres gènes pourraient être régulés par MECOM pour maintenir les cellules souches sanguines.

Au cours de leur analyse, les chercheurs ont découvert une façon dont MECOM contribue à la LMA: les mêmes gènes que MECOM contrôle normalement sont en surmultipliée dans la leucémie. Ils ont également analysé les informations d’expression génique des adultes et des enfants atteints de LAM et ont constaté que les personnes ayant des niveaux plus élevés de gènes régulés par MECOM avaient un pronostic plus sombre.

“Les leucémies à haut risque adoptent des caractéristiques des cellules souches sanguines qui les rendent vraiment agressives et résistantes à la chimiothérapie”, explique le Dr Sankaran. “Mais les cellules souches normales ont sauvé la vie de Lynn.”

Traitements ciblés pour la leucémie?

Bien que notre compréhension de MECOM soit arrivée trop tard pour changer le traitement de Lynn, elle a été inspirée par les infirmières qui ont pris soin d’elle quand elle était enfant et espère donner cette inspiration. Elle est maintenant infirmière en oncologie au Dana-Farber Cancer Institute et veut que les autres sachent qu’il y a une lumière au bout du tunnel pendant le traitement. “Cela peut sembler interminable, mais vous vous en sortirez un jour à la fois”, réfléchit-elle.

Pendant ce temps, les changements génétiques trouvés dans le type de leucémie de Lynn ont aidé les scientifiques à déterminer ce que font les gènes contrôlés par MECOM et comment ceux-ci affectent la fonction des cellules souches.Cela pourrait conduire à une meilleure compréhension de la façon de maintenir le sang à l’extérieur du corps, comme lorsqu’ils sont préparés pour un .

Sankaran et Voit espèrent également que ce travail les rapprochera un peu plus de la mise au point de nouveaux traitements pour la LAM. “Tout commence par une compréhension fondamentale d’un mécanisme biologique”, explique le Dr Voit. “J’espère qu’à l’avenir, nous pourrons cibler directement une voie en aval de MECOM dans les leucémies afin de traiter les patients plus efficacement et avec moins d’effets secondaires.”