Introduction
La fibrose hépatique est une condition complexe souvent associée à des maladies métaboliques. Cet article explore les liens entre la fibrose hépatique et diverses complications micro et macrovasculaires, en particulier chez les patients atteints de diabète de type 2.
Maladie Hépatique Stéatosique et Angiopathie Micro-Macro Accélérée
La maladie hépatique stéatosique (SLD), due à une étiologie métabolique, est définie de différentes manières : maladie du foie gras non alcoolique/hépatite stéato-hépatique non alcoolique (NAFLD/NASH) et maladie hépatique stéatosique associée à une dysfonction métabolique (MAFLD/MASLD) [1,2]. NAFLD/NASH et MAFLD/MASLD sont fortement associées à une maladie macrovasculaire accélérée, dont le risque est parallèle à la gravité de la fibrose hépatique [3,4]. Cela suggère que la gestion appropriée de la SLD due à une étiologie métabolique pourrait également prévenir efficacement ces conditions cardiovasculaires [5].
Chez les patients diabétiques, l’unité neurovasculaire rétinienne est souvent dysfonctionnelle, et les manifestations cliniques et les caractéristiques épidémiologiques de la maladie microvasculaire varient [6,7]. Il est donc important de déterminer si, parmi les individus diabétiques, la SLD due à une étiologie métabolique et la progression de sa fibrose sont également des facteurs de risque pour la microangiopathie, y compris la maladie rénale chronique (CKD), la rétinopathie et la neuropathie.
L’Étude du Dr. Li et Collègues
Dans ce numéro des Annals of Hepatology, le Dr. Li et ses collègues rapportent leur recherche transversale menée auprès de 5413 participants de la base de données NHANES 2005-2008 [8]. Ces chercheurs ont trouvé que la rétinopathie, catégorisée en quatre niveaux de gravité basés sur l’imagerie rétinienne, est un prédicteur indépendant de fibrose hépatique significative, évaluée avec Fibrosis-4 (FIB-4) chez les individus atteints de diabète de type 2 [8].
Les résultats de cette étude confirment une autre étude récemment publiée dans les Annals of Hepatology [2]. Dans cette seconde étude transversale, Trivedi et al., évaluant globalement 2389 participants de la pratique de soins primaires, ont trouvé que les complications du diabète de type 2 (T2D) (notamment la néphropathie diabétique, la rétinopathie ou la neuropathie) étaient associées, indépendamment des niveaux d’hémoglobine A1c, au stade de la fibrose hépatique, évaluée avec FIB-4 comme mesure continue et catégorielle en utilisant la régression linéaire et logistique ordinale [9].
Que Nous Apprennent Collectivement Ces Études ?
Premièrement, l’association entre des stades plus avancés de fibrose hépatique et le risque de rétinopathie diabétique (DR) se produit indépendamment de la technique non invasive utilisée pour évaluer la stéatose, à savoir la mesure de la rigidité hépatique ou FIB-4. Il convient de souligner que la mesure de la rigidité hépatique, dans le contexte des individus atteints de maladie hépatique chronique, a été trouvée comme un outil continu non invasif facile à utiliser pour exclure l’hypertension portale cliniquement significative chez plus de 95 % des patients [15].
Rôle du Foie
Deuxièmement, ces associations entre la fibrose hépatique et la DR se produisent indépendamment de la durée du diabète et du degré de compensation métabolique du diabète, évalué avec HbA1c [8], soutenant l’idée que c’est probablement le foie (plutôt que le diabète) qui joue un rôle pathogénique majeur dans l’axe “hépatique-rétinien” [19]. Les mécanismes pathogéniques sous-jacents à cet axe “hépatique-rétinien”, bien que partiellement compris, sont de plus en plus élucidés [19].
Des leçons tirées de modèles de maladies humaines, telles que les ciliopathies [20] et le syndrome de Senior-Løken [21], peuvent éclairer le rôle de la génétique dans la facilitation, chez les individus prédisposés atteints de diabète, du développement de complications œil-rein-foie. À cet égard, Olbrich et ses collègues ont identifié des mutations dans un nouveau gène, NPHP3, comme cause de néphronophthisie, de dégénérescence tapéto-rétinienne et de fibrose hépatique chez les adolescents [22]. Cependant, la pertinence de ces polymorphismes dans le gène NPHP3 pour le développement de la DR chez les adultes reste à déterminer.
Rôle de la Fibrose Hépatique
Troisièmement, la fibrose hépatique, visant téléologiquement à limiter l’intégrité tissulaire en circonscrivant les agents offensants, décrit une accumulation excessive de composants de la matrice extracellulaire [23]. La fibrose hépatique résulte d’une lésion hépatique persistante due à des insultes variables, y compris i) l’hépatite virale chronique ; ii) une lésion toxique, par exemple, due à une consommation excessive chronique d’alcool ; iii) une lésion associée à une dysfonction métabolique, comme observé typiquement dans l’arène NAFLD/NASH [24].
Lorsque la fibrose hépatique, d’un mécanisme de défense de l’organe, devient dysfonctionnelle en raison d’une inflammation prolongée et d’une réponse fibrotique excessive, la régénération et la fonction hépatique seront compromises, culminant en hypertension portale, risque de cirrhose compliquée et développement de carcinome hépatocellulaire, ce qui, globalement, entraîne une charge clinique accrue et des dépenses de santé [23,25].
Comment Ces Associations Épidémiologiques Peuvent-elles Être Utilisées en Pratique Clinique ?
Probablement, l’un des défis les plus difficiles en pratique clinique est d’inciter les cliniciens de différentes spécialités à travailler ensemble dans le cadre d’équipes multidisciplinaires. Cependant, ces équipes multi-expertes sont exactement ce dont nous aurions besoin pour utiliser les informations mutuellement interactives provenant de la rétine et du foie. Par exemple, l’hépatologue devrait être conscient du risque de DR et référer ses patients atteints de SLD dysmétabolique avancée à l’ophtalmologiste. De même, l’ophtalmologiste/diabétologue qui observe un cas de DR devrait rapidement référer le patient pour une évaluation hépatologique.
Conclusion et Agenda de Recherche
Les individus présentant une NAFLD/NASH, MAFLD/MASLD et une DR concomitante sont susceptibles de souffrir de CKD, de neuropathie diabétique et d’un risque cardiovasculaire accru dans le contexte d’une fibrose hépatique plus avancée. La reconnaissance rapide de ce tableau syndromique par des cliniciens experts et dévoués déclenchera une évaluation multi-organes complète, appropriée pour un trouble systémique potentiellement grave.
Dans ce contexte, les stratégies visant à cibler le triage pour la fibrose hépatique avancée parmi ces groupes à risque jouent indubitablement un rôle majeur [29]. D’un point de vue thérapeutique, ces patients présentant une fibrose hépatique avancée dans le cadre du diabète peuvent bénéficier de divers médicaments commercialisés et d’autres en cours de développement, y compris la pioglitazone, les antagonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon, les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2, les analogues du facteur de croissance des fibroblastes, les agonistes des récepteurs X des farnésoïdes, les agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes, et l’agoniste sélectif des récepteurs THR dirigé vers le foie, le resmétirom [30,31].
Des études supplémentaires devraient explorer le rôle des niveaux sériques de la protéine de liaison mac-2 et de la galectine 1 [32,33] en tant que biomarqueurs de la maladie fibrosante systémique potentiellement impliquant les yeux, les reins et le foie, ainsi que de la galectine 1 en tant que cible d’intervention pharmacologique anti-fibrotique sélective [33].
Déclaration d’intérêts : Aucune.
Financement : Cette recherche n’a reçu aucune subvention spécifique d’agences de financement dans les secteurs public, commercial ou à but non lucratif.
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